Sin madre y vivos: científicos logran criar ratones solo con ADN de dos padres

Un equipo de investigadores chinos ha logrado por primera vez que ratones con dos padres biológicos sobrevivan hasta la edad adulta. El estudio, publicado en la revista Cell Stem Cell, demuestra que la modificación de 20 regiones genéticas con impronta permite superar las barreras naturales que hasta ahora impedían la reproducción bi-paternal en mamíferos. Este hallazgo ofrece nuevas perspectivas en el ámbito de la biología reproductiva, y podría tener aplicaciones relevantes en la medicina regenerativa y la clonación.

Los genes impresos son aquellos que se expresan de forma diferente según provengan del padre o de la madre, debido a marcas epigenéticas específicas. Estas diferencias son esenciales para el desarrollo normal de los mamíferos, y su desregulación puede provocar defectos congénitos y la inviabilidad del embrión. En el caso de embriones bi-paternales, la ausencia de la contribución genética materna genera alteraciones fatales en etapas tempranas del desarrollo.

En genética, las regiones con impronta (imprinted regions en inglés) son segmentos del ADN donde la expresión de los genes no es igual entre las dos copias heredadas (una del padre y otra de la madre). En lugar de que ambas copias sean activas, solo una lo será, dependiendo de su origen parental. Este fenómeno ocurre debido a marcas químicas específicas (como la metilación del ADN) que se colocan durante la formación de los óvulos o espermatozoides.

El término "impronta" hace referencia a esas marcas químicas heredadas que "instruyen" al gen para activarse o silenciarse dependiendo de si proviene del padre o de la madre. No se trata de que el gen esté "impreso" literalmente, sino de que lleva una "señal parental" que guía su comportamiento.

Para entenderlo de forma sencilla, imagina que tienes dos interruptores para encender una lámpara: uno pertenece a tu mamá y el otro a tu papá. Sin embargo, solo el interruptor de uno de ellos está configurado para funcionar, dependiendo de la lámpara (el gen) que quieras encender. Si ocurre un error y el interruptor activo no funciona, la lámpara no se encenderá.

Por lo tanto, los genes con impronta son aquellos que se expresan de forma diferente según provengan del padre o de la madre, debido a marcas epigenéticas específicas. Estas diferencias son esenciales para el desarrollo normal de los mamíferos, y su desregulación puede provocar defectos congénitos y la inviabilidad del embrión. En el caso de embriones bi-paternales, la ausencia de la contribución genética materna genera alteraciones fatales en etapas tempranas del desarrollo.

El equipo liderado por Zhi-kun Li y Wei Li, del Instituto de Zoología de la Academia China de Ciencias, diseñó una estrategia para corregir estas anomalías. Utilizaron células madre embrionarias haploides derivadas de esperma, a las que aplicaron técnicas de edición genética basadas en CRISPR/Cas9 para eliminar o modificar 20 genes clave. Posteriormente, estas células se combinaron con espermatozoides y se introdujeron en óvulos enucleados, es decir, sin material genético propio.

Esta técnica es un avance revolucionario porque permite corregir errores en los genes antes de que se formen los embriones. Las células madre embrionarias haploides son especiales porque contienen solo la mitad del ADN necesario para formar un ser vivo, lo que las hace ideales para manipular genes sin interferencias adicionales. El uso de CRISPR/Cas9 actúa como unas tijeras moleculares de alta precisión, permitiendo recortar o ajustar las partes defectuosas del ADN de forma exacta.

Finalmente, al usar óvulos enucleados (que están vacíos de material genético), los científicos crearon un entorno "limpio" donde solo las combinaciones corregidas de genes del esperma y las células madre modificadas podían formar un embrión. Esto es similar a arreglar piezas dañadas de un motor y ensamblarlas en un chasis vacío para garantizar que todo funcione correctamente desde el principio. Este avance abre nuevas posibilidades para entender y prevenir enfermedades genéticas graves.

De la inviabilidad a la supervivencia adulta

En experimentos previos, los intentos de obtener ratones bi-paternales habían fracasado debido a graves malformaciones y muerte neonatal. Sin embargo, en este estudio, la edición de un mayor número de genes permitió corregir defectos críticos relacionados con el crecimiento excesivo de órganos, la incapacidad para respirar y problemas de succión.

Uno de los principales logros fue la modificación del gen Nnat, que mejoró la capacidad de los ratones para alimentarse de forma autónoma, aumentando significativamente su tasa de supervivencia. Además, la eliminación de una región del gen Sfmbt2 permitió el desarrollo de una placenta funcional, un desafío hasta ahora insuperable en este tipo de experimentos.

Aunque la tasa de éxito sigue siendo limitada, con solo un pequeño porcentaje de crías alcanzando la adultez, el estudio demuestra que las barreras biológicas a la reproducción bi-paternal pueden superarse mediante intervenciones genéticas precisas.

Implicaciones para la medicina y la biotecnología

Más allá de la curiosidad científica, este avance podría tener aplicaciones en la medicina regenerativa, la clonación y la investigación sobre enfermedades genéticas. La capacidad de reprogramar el patrón de impronta genética abre nuevas vías para mejorar la eficacia de las células madre pluripotentes y optimizar técnicas de clonación, que actualmente enfrentan problemas de viabilidad debido a anomalías epigenéticas.

Sin embargo, los autores del estudio advierten que se trata de una investigación básica, sin aplicaciones inmediatas en humanos. Las implicaciones éticas de estos hallazgos también serán objeto de debate, dado que plantean cuestiones fundamentales sobre la reproducción, la manipulación genética y los límites de la biotecnología.

El éxito de la reproducción bi-paternal en ratones representa un hito en la biología del desarrollo. No obstante, persisten desafíos importantes. La baja tasa de supervivencia, las anomalías observadas en algunos ejemplares adultos y la imposibilidad de que estos ratones se reproduzcan de forma natural indican que aún queda mucho por entender sobre el papel de los genes impresos en el desarrollo.