Un nuevo fármaco oral logra frenar el daño cerebral invisible del alzhéimer

La degeneración neuronal y la activación de las células gliales aparecen en fases muy tempranas de la enfermedad de Alzheimer, pero las moléculas implicadas no están completamente definidas. Un estudio publicado en Alzheimer’s & Dementia identifica un subtipo concreto de oligómero beta amiloide asociado a astrocitos reactivos y describe su reducción mediante un inhibidor administrado por vía oral en un modelo animal.

El trabajo, firmado por Daniel L. Kranz, Omar de León Vélez, Emel Ulupinar, P. Hande Ozdinler, Richard B. Silverman y William L. Klein, analiza cerebros de ratones transgénicos 5xFAD, un modelo ampliamente utilizado en investigación sobre la enfermedad de Alzheimer. Los autores emplearon anticuerpos selectivos de conformación para distinguir dos subtipos de oligómeros beta amiloide (AβO) con distribución y evolución distintas.

Según los resultados, los oligómeros detectados por el anticuerpo ACU193 aparecen de forma temprana en neuronas en proceso inicial de degeneración, mientras que los reconocidos por NU4 se asocian a fases más tardías y a depósitos densos relacionados con placas amiloides. Esta diferenciación permitió seguir la progresión espaciotemporal de ambos subtipos en el cerebro de los animales.

Asociación con neuronas y astrocitos

A las ocho semanas de edad, los ratones ya mostraban acumulación de ACU193+ AβO en el subículo, una región hipocampal especialmente vulnerable. Estos oligómeros se localizaron en neuronas con signos tempranos de degeneración y se correlacionaron con alteraciones en marcadores neuronales como NeuN y MAP2.

De forma paralela, el estudio observó que estos oligómeros tempranos se acumulaban en las superficies de astrocitos reactivos, coincidiendo con un aumento de la proteína ácida fibrilar glial (GFAP), un marcador de astrogliosis. La presencia de pTDP-43, una proteína asociada a neurodegeneración, también se detectó en estos astrocitos en contacto con los oligómeros.

Evolución hacia la microglía activada

Con el envejecimiento de los animales, la señal de ACU193 disminuyó en los astrocitos y comenzó a observarse dentro de la microglía activada, lo que sugiere un posible proceso de fagocitosis de estos oligómeros por parte de las células inmunitarias del cerebro. En cambio, los oligómeros detectados por NU4 permanecieron asociados a depósitos densos alrededor de placas amiloides.

Los autores señalan que esta transición coincide con cambios en la activación glial y refuerza la hipótesis de que determinados subtipos de beta amiloide desempeñan un papel específico en la neuroinflamación temprana de la enfermedad.

Efecto del inhibidor NU-9

El estudio evaluó además el impacto de NU-9, un inhibidor de molécula pequeña que bloquea la acumulación de oligómeros beta amiloide. Tras 60 días de tratamiento oral, los ratones mostraron una reducción significativa de los ACU193+ AβO asociados a astrocitos, así como una disminución marcada de los niveles de GFAP.

El tratamiento también redujo los agregados ubiquitinados que contenían pTDP-43, sin modificar de forma significativa los niveles globales de microglía activada. En los animales de mayor edad, los autores no observaron una recuperación clara de marcadores neuronales, lo que sugiere que el efecto del inhibidor se concentra en fases tempranas del proceso patológico.

Relevancia para la investigación del alzhéimer

Los resultados respaldan la idea de que subtipos específicos de oligómeros beta amiloide, y no solo las placas clásicas, participan en los primeros eventos de la enfermedad de Alzheimer. En particular, los oligómeros reconocidos por ACU193 se asocian a degeneración neuronal temprana y a astrogliosis reactiva.

El trabajo se basa en modelos animales y en análisis de tejido cerebral humano post mortem, y los autores subrayan que será necesaria más investigación para determinar el papel de estos oligómeros en la enfermedad humana y su posible valor como diana terapéutica.