Tener el gen de la ceguera no implica desarrollarla, según un estudio sobre enfermedades raras

Un nuevo estudio ha puesto en cuestión uno de los pilares tradicionales de la genética médica al demostrar que muchas variantes genéticas asociadas a enfermedades raras no provocan necesariamente la patología en quienes las portan. La investigación se centra en las degeneraciones retinianas hereditarias y revela que menos de un tercio de los portadores desarrolla la enfermedad.

El trabajo ha sido realizado por investigadores del sistema de salud Mass General Brigham, en Estados Unidos, y se ha publicado en The American Journal of Human Genetics. Los autores concluyen que las degeneraciones retinianas hereditarias (DRH) solo se manifiestan en aproximadamente el 28% de las personas con variantes genéticas previamente consideradas causantes de la enfermedad.

Un cambio en el paradigma genético

Durante más de un siglo, la genética ha asumido que muchas enfermedades hereditarias raras, conocidas como mendelianas, se debían a alteraciones en un único gen que provocaban de forma directa un trastorno concreto. Este enfoque se ha aplicado también a las DRH, que constituyen una de las principales causas de ceguera legal en adultos en edad laboral.

Según los investigadores, los nuevos datos desafían esta visión clásica. Las variantes genéticas que se creía que causaban inevitablemente estas patologías presentan una penetrancia mucho menor de lo esperado cuando se analizan en la población general.

Análisis con grandes biobancos

Para llegar a estas conclusiones, el equipo utilizó dos grandes biobancos públicos: el programa All of Us, de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos, y el Biobanco del Reino Unido. Estos recursos permiten vincular información genética con datos clínicos de cientos de miles de voluntarios.

Los investigadores elaboraron una lista de 167 variantes patógenas en 33 genes previamente asociados a las DRH. A partir del análisis de 317.964 participantes del programa All of Us, identificaron 481 personas con genotipos compatibles con estas enfermedades.

Menos diagnósticos de los esperados

Al cruzar los datos genéticos con los historiales clínicos electrónicos y utilizando códigos estrictos de la Clasificación Internacional de Enfermedades, comprobaron que solo el 9,4% de los portadores tenía un diagnóstico formal de DRH.

Cuando se amplió el análisis con un conjunto más flexible de códigos, que incluía otras enfermedades de la retina y pérdida de visión, la proporción aumentó hasta el 28,1%, una cifra aún muy inferior a lo que predecían los modelos tradicionales.

Confirmación con imágenes retinianas

Para validar los resultados, el equipo recurrió a los datos del Biobanco del Reino Unido, que incluye imágenes de la retina de unos 100.000 participantes. Este enfoque permitió detectar signos estructurales de enfermedad, más allá de los diagnósticos clínicos.

En este segundo análisis, entre el 16,1% y el 27,9% de los portadores mostraron características definidas o posibles de DRH, cifras que coinciden estrechamente con las obtenidas en el biobanco estadounidense. Variables como la edad, el tabaquismo, el nivel socioeconómico o la presencia de otras enfermedades no explicaron las diferencias en la aparición de la patología.

Implicaciones clínicas

El autor principal del estudio, Eric Pierce, director del Instituto de Genómica Ocular del Mass Eye and Ear y profesor de Oftalmología en la Facultad de Medicina de Harvard, señala que la penetrancia poblacional de estos genes es "notablemente menor de lo que se creía tradicionalmente". Según explica, estos resultados sugieren que el paradigma clásico de las enfermedades mendelianas necesita una revisión.

Los hallazgos apuntan a la existencia de modificadores genéticos o ambientales adicionales que influyen en que la enfermedad llegue a manifestarse. Este cambio de enfoque podría tener consecuencias para el uso clínico de las pruebas genéticas y para el desarrollo de nuevas terapias, al igual que ya ha ocurrido en otros trastornos hereditarios como la hipercolesterolemia familiar.