Una molécula diseñada con IA ofrece esperanza frente al alzhéimer y otros trastornos neurodegenerativos

Un equipo de investigadores españoles del CSIC, la Universidad Pontificia Comillas y la empresa AItenea Biotech, ha logrado desarrollar nuevos potenciales fármacos no tóxicos inhibiendo la proteína DYRK1A —implicada en enfermedades como el alzhéimer, el cáncer o el síndrome DYRK1A— combinando técnicas de aprendizaje automático con validación experimental.

Gracias a modelos generativos con IA capaces de explorar regiones específicas del espacio químico, incluso con datos limitados, los científicos han creado miles de moléculas candidatas a nuevos fármacos y han seleccionado aquellas con mayor afinidad, menor toxicidad y mejor perfil farmacológico.

El resultado: una nueva familia de compuestos con actividad nanomolar y propiedades antioxidantes y antiinflamatorias, que podría allanar el camino hacia tratamientos más eficaces y seguros en la lucha contra el alzhéimer y ciertos tipos de cáncer.

Objetivo terapéutico común a varias enfermedades

DYRK1A es una proteína que funciona como un regulador dentro de las células, algo así como un "interruptor molecular" que regula funciones esenciales dentro de las células, desde el desarrollo cerebral hasta la proliferación celular.

Su desregulación se ha vinculado con diversas patologías, como el síndrome DYRK1A —una enfermedad genética rara con afectación neurológica—, ciertos tipos de cáncer, la diabetes y algunos trastornos neurodegenerativos como el alzhéimer.

Esta versatilidad la convierte en un objetivo terapéutico especialmente atractivo: inhibir su actividad podría ofrecer beneficios simultáneos en distintas enfermedades de gran impacto social.

Acelerar el diseño de fármacos

La creación de nuevas moléculas con potencial farmacológico ha sido tradicionalmente un proceso largo, costoso y con una alta tasa de fracaso. Aproximadamente el 90 % de los compuestos nunca alcanzan la aprobación regulatoria, y el desarrollo puede tardar más de una década.

Conscientes de esta dificultad, el equipo investigador ha apostado por un modelo innovador: combinar la inteligencia artificial con métodos tradicionales dedicados al desarrollo de nuevos fármacos.

Gracias a modelos generativos y de redes neuronales especializadas —capaces de predecir tanto la afinidad por DYRK1A como la toxicidad potencial—, los investigadores han podido diseñar miles de moléculas candidatas en ciclos iterativos, filtrando y optimizando cada uno mediante predicciones computacionales, simulaciones de acoplamiento molecular y revisión por expertos químicos.

Lo más notable es que todo este proceso se llevó a cabo en un entorno de datos limitados, donde habitualmente las herramientas de inteligencia artificial pierden precisión.

Sin embargo, mediante un modelo jerárquico de generación molecular, el equipo logró explorar regiones clave del espacio químico y obtener candidatos con perfiles farmacológicos prometedores, lo que representa un avance significativo en la investigación de nuevos fármacos dirigidos a la proteína DYRK1A.

El compuesto estrella

Fruto de este enfoque computacional y experimental, los investigadores identificaron una nueva familia de moléculas con capacidad para inhibir de forma eficaz la proteína DYRK1A.

Entre ellas, una destacó de manera especial: un derivado de pirrolopiridina con sustituyentes diseñados para optimizar tanto su afinidad como su estabilidad química. Esta molécula destacó por su capacidad para bloquear una proteína DYRK1A de manera específica, a concentraciones muy bajas (en el rango de nanomoles), lo que indica una altísima potencia.

Pero su interés no se limita a la actividad enzimática. Además de bloquear eficazmente DYRK1A, el compuesto mostró tener propiedades antioxidantes y antiinflamatorias, lo cual es especialmente importante en enfermedades neurodegenerativas como el alzhéimer, donde el daño oxidativo y la inflamación juegan un papel clave en la progresión de la enfermedad.

La molécula fue sintetizada en el laboratorio y sometida a pruebas biológicas, incluyendo ensayos enzimáticos, análisis de toxicidad y predicciones de penetración en el sistema nervioso central, que confirmaron tanto su potencial terapéutico como su baja toxicidad. Estudios adicionales en células microgliales —que son células del sistema nervioso central involucradas en los procesos inflamatorios— demostraron que el compuesto también es capaz de reducir los marcadores de inflamación cuando estas células son expuestas a estímulos dañinos, como el LPS (lipopolisacárido), una sustancia que simula una respuesta inflamatoria intensa.

Esta actividad antiinflamatoria se mantuvo incluso en versiones modificadas de la molécula, lo que sugiere una robustez estructural interesante desde el punto de vista farmacológico. Además, las predicciones in silico confirmaron que el compuesto tiene buena permeabilidad para cruzar la barrera hematoencefálica, un requisito indispensable en el desarrollo de tratamientos para enfermedades neurológicas.

Validación experimental

A diferencia de muchos estudios que se quedan en la etapa de simulación computacional, esta investigación avanzó hasta validar experimentalmente los compuestos más prometedores.

El trabajo incluyó pruebas de acoplamiento molecular para predecir la interacción entre los compuestos y la proteína objetivo, la síntesis química de las moléculas, ensayos in vitro para confirmar su actividad biológica real.

sus Además, se evaluaron propiedades farmacocinéticas mediante modelos ADMET (absorción, distribución, metabolismo, excreción y toxicidad), lo que permitió descartar compuestos con perfiles inadecuados y seleccionar aquellos con características más compatibles con el desarrollo farmacéutico.

Un elemento central del estudio fue el uso de un modelo generativo jerárquico basado en grafos, una técnica avanzada de inteligencia artificial, que permitió diseñar y refinar las propiedades de miles de moléculas de manera iterativa.

Gracias a este enfoque, se lograron estructuras con alta afinidad por la proteína DYRK1A, baja toxicidad y buena capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica, una característica esencial para tratar enfermedades del sistema nervinervioso central como el alzhéimer, donde los fármacos deben llegar eficazmente al cerebro.

En palabras de los autores, "este estudio demuestra la viabilidad de generar moléculas terapéuticas eficaces incluso en escenarios con datos limitados". Esta combinación de IA y validación experimental marca un avance significativo en la investigación de nuevos fármacos dirigidos a dianas neurológicas complejas.

Lo más destacado no es solo el compuesto obtenido, sino el propio proceso: una vía más ágil, precisa y ética para desarrollar fármacos que podría transformar el paradigma actual.