Aparece sin avisar, en plena adolescencia, y en pocos años priva a quienes la padecen de caminar, de hablar o, incluso, de valerse por sí mismos. La Enfermedad de Lafora, descubierta y descrita por primera vez por el neurólogo y psiquiatra español Gonzalo Rodríguez Lafora en 1911 cuando trabajaba en el Hospital Psiquiátrico de Washington DC, es una epilepsia mioclónica progresiva, ultrarrara y letal que provoca un deterioro neurológico imparable. Sin cura disponible hasta la fecha, la ciencia explora desde fármacos reposicionados hasta prometedoras terapias génicas que podrían cambiar el destino de estos pacientes.
Tal y como explica el doctor Luis Zafra, neurocientífico investigador en esta patología en el Laboratorio de Neurología del Instituto de Investigación Sanitaria-Fundación Jiménez Díaz de Madrid, la epilepsia mioclónica progresiva de Lafora o Enfermedad de Lafora, es una forma de epilepsia grave caracterizada por la combinación de crisis epilépticas, principalmente mioclónicas (sacudidas musculares breves, rápidas, bruscas y rítmicas, que pueden afectar a una parte o a todo el cuerpo) y generalizadas tónico-clónicas (crisis que afectan a todo el cerebro, causando pérdida de conciencia y convulsiones).
Pero si algo caracteriza a esta patología ultrarrara es también un grave deterioro neurológico progresivo, cognitivo y motor, así como la formación de agregados aberrantes en el cerebro, conocidos como cuerpos de Lafora. Según prosigue este experto, "esta enfermedad resulta en la muerte del paciente en pocos años. El inicio suele ocurrir en la infancia o en la adolescencia y, tras unos años, la mayor parte de los pacientes quedan incapacitados. No hay tratamiento, siendo las crisis epilépticas resistentes a fármacos".
No existe tratamiento efectivo
Cuenta el Dr. Zafra que esta enfermedad suele iniciarse en adolescentes entre los 12 y los 14 años sin anomalías previas que, de repente, empiezan a presentar ataques epilépticos y problemas para pensar y para moverse. "En pocos años su movilidad se ve muy reducida, con crisis epilépticas recurrentes y una demencia muy grave. Se distingue de otras epilepsias mioclónicas progresivas por su carácter agresivo, que lleva a la muerte de los pacientes en 5-10 años. Los pacientes son tratados con fármacos anticrisis para manejar las crisis epilépticas, pero acaban siendo resistentes a todos ellos", lamenta el Dr. Zafra.
El investigador del Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz sostiene que la metformina, un fármaco ampliamente utilizado en el tratamiento de la diabetes tipo 2, parece tener un efecto beneficioso sobre la enfermedad: "Nuestro trabajo con metformina, enmarcado dentro de la estrategia de reposicionamiento de fármacos, mostró resultados prometedores en modelos murinos (ratones), especialmente cuando el tratamiento se administraba en etapas presintomáticas. Además, parece tener un efecto positivo también en pacientes".
Por otro lado, comenta que la UT Southwestern está llevando a cabo un estudio de seguridad, el ION283 Safety Study, en el que se está evaluando la seguridad de un oligonucleótido antisentido (ASO, del inglés Antisense oligonucleotide). "Este fármaco está diseñado para frenar la formación de cuerpos de Lafora, reduciendo los niveles de expresión de una proteína clave en la síntesis del glucógeno".
No obstante, y a pesar de estos avances en investigación, no existe ningún tratamiento aprobado que modifique el curso de la enfermedad: "Los pacientes se enfrentan a una evolución progresiva, incapacitante y, en última instancia, letal, sin alternativas terapéuticas reales. Este panorama refuerza la urgencia de impulsar nuevas estrategias terapéuticas como la terapia génica, que podrían representar un cambio de paradigma en el abordaje de enfermedades raras y devastadoras como la Enfermedad de Lafora".
Una nueva alternativa: las terapias génicas
Aquí es donde entra en juego el Laboratorio de Neurología de la Fundación Jiménez Díaz y el Dr. Zafra, quien recientemente ha recibido el Premio Investigador Junior Quirónsalud por su trabajo titulado ‘Gene therapy for Lafora disease in the Epm2a−/− mouse model’ en los Premios de Investigación Quirónsalud; un trabajo científico que ha demostrado el potencial terapéutico de la terapia génica basada en virus adeno-asociados para frenar la progresión de la Enfermedad de Lafora, abriendo una vía esperanzadora para los pacientes y sus familias. Ahora, según el autor, el gran desafío consiste en completar el desarrollo preclínico y conducir esta estrategia terapéutica a la práctica clínica.
Así, indica que el proyecto busca abordar la causa principal de la enfermedad: "No tratamos sólo de corregir los síntomas, sino de prevenirlos abordando directamente la causa subyacente de la enfermedad. Mediante la terapia génica basada en virus adeno-asociados (AAV) buscamos restaurar la función correcta del gen EPM2A o el gen EPM2B, evitando así las consecuencias fisiopatológicas de las mutaciones".
De este modo, vehiculizando los genes EPM2A o EPM2B en estos vectores virales AAV, resalta este experto que los investigadores son capaces de restaurar las funciones de las proteínas alteradas en la enfermedad de manera sostenida en el tiempo, frenando la formación de cuerpos de Lafora y revirtiendo la muerte neuronal, la neuroinflamación, la hiperexcitabilidad neuronal y, por tanto, la sintomatología de la enfermedad, como la epilepsia, las alteraciones cognitivas y los problemas motores.
"Los resultados obtenidos en los ratones modelos de la enfermedad resultan muy prometedores. El siguiente reto es hacer frente a las etapas finales de los estudios preclínicos siguiendo las guías de las agencias regulatorias e iniciar los ensayos clínicos en pacientes con Enfermedad de Lafora", concluye el investigador.