Un estudio internacional a gran escala ha identificado por primera vez el mecanismo biológico que permite que el cáncer de mama produzca metástasis en el cerebro, una de las complicaciones más letales de esta enfermedad y para la que actualmente no existe un tratamiento eficaz. El trabajo, publicado en la revista Nature Genetics, aporta claves para la detección temprana, la estratificación del riesgo y el desarrollo de nuevos fármacos.
La investigación ha estado dirigida por el profesor Uri Ben-David y la profesora Ronit Satchi-Fainaro, junto con las investigadoras Kathrin Laue y Sabina Pozzi, desde la Facultad Gray de Ciencias Médicas y de la Salud de la Universidad de Tel Aviv. El estudio ha contado con la colaboración de decenas de científicos de 14 laboratorios en seis países: Israel, Estados Unidos, Italia, Alemania, Polonia y Australia.
El trabajo ha recibido financiación de la Fundación La Caixa, la Fundación de Ciencias de Israel, el Fondo de Investigación del Cáncer de Israel y otras entidades públicas de investigación.
Por qué las metástasis cerebrales son tan letales
Según explica la profesora Satchi-Fainaro, la mayoría de las muertes por cáncer no se deben al tumor primario, sino a las metástasis en órganos vitales, entre las que las cerebrales figuran como unas de las más difíciles de tratar. A pesar de su gravedad, los factores que explican por qué ciertos tumores colonizan órganos concretos siguen siendo poco conocidos.
Una de las preguntas clave, señalan los autores, es por qué algunas células del cáncer de mama adquieren la capacidad de adaptarse al entorno cerebral, radicalmente distinto del tejido mamario donde se origina el tumor.
Una alteración cromosómica clave
El equipo analizó datos clínicos y genómicos de pacientes con cáncer de mama y combinó estos resultados con experimentos genéticos, bioquímicos y funcionales en células y en modelos animales. El primer hallazgo fue la identificación de una alteración cromosómica específica que predice un alto riesgo de metástasis cerebrales.
En concreto, los investigadores observaron que la pérdida de una copia del brazo corto del cromosoma 17 en las células tumorales incrementa de forma notable la probabilidad de que el cáncer se disemine al cerebro. Esta región contiene el gen p53, conocido por su papel en el control del crecimiento y la división celular.
El papel del gen p53
El profesor Ben-David explica que la ausencia de un p53 funcional es esencial para la formación y proliferación de metástasis cerebrales. En experimentos con ratones, las células cancerosas con p53 inactivo crecieron y se multiplicaron con mucha mayor eficacia en el cerebro que aquellas con el gen intacto.
Los investigadores profundizaron entonces en el motivo de esta ventaja biológica y comprobaron que p53 regula la síntesis de ácidos grasos, un proceso metabólico especialmente importante en el entorno cerebral.
Adaptación metabólica al cerebro
El estudio muestra que las células de cáncer de mama con p53 dañado producen más ácidos grasos, lo que les permite adaptarse mejor al cerebro y crecer con mayor rapidez. Además, se detectó una interacción aumentada entre estas células tumorales y los astrocitos, células de soporte cerebral que secretan sustancias esenciales para las neuronas.
En ausencia de p53, las células cancerosas aprovechan los compuestos liberados por los astrocitos para alimentar la síntesis de ácidos grasos. En este proceso desempeña un papel clave la enzima SCD1, cuya actividad es significativamente mayor en las metástasis cerebrales con p53 alterado.
Una posible diana terapéutica
Una vez descrito el mecanismo, el equipo evaluó varios fármacos inhibidores de SCD1 que se encuentran actualmente en desarrollo para otras patologías. Los resultados mostraron que bloquear esta enzima frenó de forma significativa el crecimiento de las metástasis cerebrales, tanto en modelos animales como en muestras de metástasis cerebrales de mujeres con cáncer de mama.
Implicaciones clínicas
Los autores señalan que estos hallazgos pueden mejorar la predicción del riesgo desde fases tempranas del cáncer de mama. La identificación de mutaciones en p53 o de la deleción del brazo corto del cromosoma 17 permitiría adaptar los tratamientos y el seguimiento de las pacientes.
Entre las posibles aplicaciones clínicas se incluye ajustar la intensidad de las terapias, evitar tratamientos agresivos innecesarios y personalizar el seguimiento, por ejemplo mediante resonancias magnéticas cerebrales más frecuentes en pacientes con alto riesgo de metástasis.