Los síntomas de la viruela del mono, aunque algo más leves, son similares a los de la viruela humana: fiebre, dolor de cabeza, dolores musculares y erupciones cutáneas que, a menudo, comienzan en la cara y luego se extienden a otras partes del cuerpo hasta formar una costra y caer.
La principal diferencia, sin embargo, es que el virus del mono hace que los ganglios linfáticos se inflamen —lo que técnicamente se conoce como linfadenopatía—, mientras que la viruela humana, no.
La principal vía de transmisión son los fluidos, fundamentalmente, la saliva, las excreciones respiratorias, así como el exudado de la lesión o el material de la costra. Además, tal y como señala Raúl Rivas, catedrático de Microbiología de la Universidad de Salamanca, "la excreción viral a través de las heces también puede representar otra fuente de exposición".
El periodo de incubación suele oscilar entre 6 y 16 días, aunque puede reducirse a los 5 y extenderse a 21. La enfermedad como tal suele durar de 2 a 4 semanas. No obstante, desde la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (Seimc) aseguran que "cuando más contagiosa es la enfermedad es cuando las lesiones en la piel están activas", por lo que una identificación temprana del virus es fundamental para cortar la transmisión.